14. sajandil ehitati kiriku põhjaküljele mitu kabelit, sealhulgas praeguse põhjaeeskoja asukohas paiknenud Püha Jüri kabel ja Väike kabel, mis ühendati kahe kõrge kaarava abil põhjalööviga. Torni lõunaküljele püstitati Püha Matteuse kabel.
Niguliste kiriku põhjalik ümberehitus toimus 15. sajandil. 1405.–1420. aastani toimunud ehitustööde käigus said kooriruum ja pikihoone tänaseni säilinud ilme.
Niguliste kirik oli keskajal üks linna uhkemaid ja kaunimaid pühakodasid. 16. sajandi alguses oli siin üle kahekümne kõrvalaltari. Tallinna Hansa-aegade hiilgusest ning siinsete kaupmeeste jõukusest kõnelevad hinnalised kunstiteosed, mis telliti Euroopa suurtest kunstikeskustest. Neist tuntumate hulka kuuluvad Lübecki hiliskeskaegsete meistrite Bernt Notke „Surmatants” ja Hermen Rode töökojas valminud suurejooneline peaaltari retaabel, mida võib praeguseni kirikus näha. Tänaseni saab imetleda ka 16. sajandi alguses kirikule annetatud ligi nelja meetri kõrgust seitsmeharulist põrandalühtrit, mis kuulub maailmas omataoliste seas suurimate hulka.